Pour la première fois, des scientifiques américains sont parvenus à inverser intégralement la maladie d’Alzheimer dans deux modèles murins différents. Cette étude publiée dans Cell Reports Medicine ouvre des perspectives inédites, bien que le passage à l’humain reste à démontrer.
Un changement de paradigme après un siècle de recherche
Depuis plus d’un siècle, la communauté scientifique considérait la maladie d’Alzheimer comme irréversible. Cette conviction a orienté toutes les recherches vers la prévention ou le ralentissement de la progression, jamais vers la guérison. Malgré des milliards de dollars investis sur plusieurs décennies, aucun essai clinique n’avait jamais visé comme objectif premier d’inverser la maladie et de restaurer les fonctions cérébrales.
L’équipe du Dr Andrew A. Pieper, directeur du Brain Health Medicines Center à l’University Hospitals de Cleveland, a décidé de tester une hypothèse audacieuse : des cerveaux déjà gravement atteints par une forme avancée d’Alzheimer pourraient-ils se réparer ? Les résultats, menés par la chercheuse Kalyani Chaubey et publiés dans la revue scientifique à comité de lecture Cell Reports Medicine, ouvrent une perspective totalement nouvelle, du moins chez l’animal.
Le NAD+, molécule clé de l’énergie cérébrale
L’équipe a identifié que l’incapacité du cerveau à maintenir des niveaux normaux de NAD+, une molécule centrale pour l’énergie cellulaire, constitue un moteur majeur de la maladie d’Alzheimer. Les niveaux de NAD+ diminuent naturellement dans tout le corps, y compris dans le cerveau, avec l’âge. Sans un équilibre adéquat de NAD+, les cellules deviennent incapables d’exécuter les processus critiques nécessaires à leur bon fonctionnement et à leur survie.
L’étude a démontré que cette baisse est encore plus sévère dans le cerveau des personnes atteintes d’Alzheimer, phénomène également observé chez les modèles murins de la maladie. Les chercheurs ont travaillé sur deux lignées de souris génétiquement modifiées : l’une portant des mutations humaines affectant le traitement de l’amyloïde, l’autre une mutation de la protéine tau. Ces deux lignées développent des pathologies cérébrales ressemblant à l’Alzheimer, incluant une détérioration de la barrière hémato-encéphalique, une dégénérescence axonale, une neuroinflammation et des troubles cognitifs sévères similaires à ceux observés chez l’humain.
Des résultats spectaculaires avec le composé P7C3-A20
Après avoir confirmé la chute précipitée des niveaux de NAD+ dans les cerveaux humains et murins atteints d’Alzheimer, l’équipe a testé deux approches : prévenir la perte d’équilibre du NAD+ avant l’apparition de la maladie, ou le restaurer après une progression significative de celle-ci. Pour cela, ils ont utilisé un agent pharmacologique appelé P7C3-A20, développé dans le laboratoire du Dr Pieper.
Ce composé permet aux cellules de maintenir leur équilibre naturel de NAD+ dans des conditions de stress intense, sans élever cette molécule à des niveaux supraphysiologiques dangereux. Les résultats ont dépassé les espérances : non seulement la préservation de l’équilibre du NAD+ a protégé les souris du développement de la maladie, mais le traitement tardif chez des souris atteintes d’une forme avancée a permis au cerveau de corriger les événements pathologiques majeurs causés par les mutations génétiques.
Plus remarquable encore, les deux lignées de souris ont intégralement récupéré leurs fonctions cognitives. Cette récupération s’est accompagnée d’une normalisation des niveaux sanguins de tau phosphorylée 217, un biomarqueur clinique récemment approuvé pour l’Alzheimer chez l’humain, confirmant l’inversion de la maladie chez ces animaux.
Un message d’espoir qui appelle à la prudence
« Nous étions très enthousiastes et encouragés par nos résultats », a déclaré le Dr Pieper. « Le message clé est un message d’espoir — les effets de la maladie d’Alzheimer pourraient ne pas être inévitablement permanents. Le cerveau endommagé peut, dans certaines conditions, se réparer lui-même et retrouver ses fonctions. »
Voir cet effet dans deux modèles animaux très différents, chacun causé par des origines génétiques distinctes, renforce l’idée que restaurer l’équilibre du NAD+ pourrait potentiellement aider les patients à se rétablir. Toutefois, le Dr Pieper a tenu à mettre en garde contre l’automédication : les précurseurs de NAD+ disponibles en vente libre ont montré dans des modèles animaux qu’ils élevaient le NAD+ cellulaire à des niveaux dangereusement élevés qui favorisent le cancer. L’approche utilisée dans cette étude diffère fondamentalement en permettant aux cellules de maintenir leur équilibre approprié sans élévation excessive.
Des résultats prometteurs mais à interpréter avec recul
Si ces découvertes représentent une avancée scientifique majeure, il est crucial de rappeler que de nombreux traitements efficaces chez la souris ne se sont jamais traduits par des bénéfices chez l’humain. Environ 90% des médicaments qui réussissent en phase animale échouent lors des essais cliniques humains.
La complexité du cerveau humain, la durée d’évolution de la maladie sur plusieurs décennies, et les différences biologiques fondamentales entre espèces constituent autant de défis à surmonter. Les essais cliniques humains, qui n’ont pas encore débuté, prendront plusieurs années avant de déterminer si cette approche thérapeutique est sûre et efficace chez les patients.
Par ailleurs, il convient de noter que la technologie est commercialisée par Glengary Brain Health, une entreprise basée à Cleveland et cofondée par le Dr Pieper lui-même. Bien que cela n’invalide en rien la qualité scientifique de l’étude, publiée dans une revue à comité de lecture réputée, cette situation soulève des questions d’intérêt financier qui méritent d’être mentionnées par transparence.
Prochaines étapes vers les essais cliniques
Les prochaines étapes de recherche en laboratoire incluent l’identification des aspects spécifiques de l’équilibre énergétique cérébral les plus importants pour la récupération, l’évaluation d’approches complémentaires à l’inversion d’Alzheimer, et l’investigation de l’efficacité de cette approche sur d’autres formes de maladies neurodégénératives chroniques liées à l’âge.
Cette étude s’appuie sur des travaux antérieurs publiés dans Proceedings of the National Academy of Sciences, qui avaient démontré que la restauration de l’équilibre du NAD+ permettait une récupération pathologique et fonctionnelle après des lésions cérébrales traumatiques sévères et durables chez l’animal.
Le Dr Chaubey a précisé : « À travers notre étude, nous avons démontré une méthode basée sur un médicament pour y parvenir dans des modèles animaux, et avons également identifié des protéines candidates dans le cerveau humain atteint d’Alzheimer qui pourraient être liées à la capacité d’inverser la maladie. »
Pour aller plus loin : Medical Xpress
